‘We doorbreken resistentie tegen antibiotica’

Medisch microbioloog Liselot Dewachter: ‘Verrassend is dat het gezamenlijke effect van de twee antibiotica groter is dan de afzonderlijke effecten bij elkaar opgeteld.’

Pneumokokken die resistent zijn tegen antibiotica vormen een groeiend probleem. Met een ERC Starting Grant werkt microbioloog Liselot Dewachter een nieuwe aanpak uit. Het begin is veelbelovend.

‘Streptococcus pneumoniae, de pneumokok, heeft mijn belangstelling omdat het een belangrijke ziekteverwekker is. Hij kan gevaarlijk zijn, vooral voor jonge kinderen en ouderen. Tegen deze bacterie passen artsen het antibioticum amoxicilline toe, maar steeds vaker blijkt de bacterie daar ongevoelig voor en die resistentie is tot nu toe niet of moeilijk te doorbreken. Wij hebben een nieuwe aanpak ontwikkeld waarmee resistente bacteriën weer gevoelig voor amoxicilline kunnen worden’, vertelt Liselot Dewachter. Zij hield op 6 november een keynote lecture tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie in Groningen. Dewachter is een van de groepsleiders gezondheid en microben aan het De Duve Instituut in Brussel, onderdeel van de Franstalige Université Catholique de Louvain waar ze als professor aan is verbonden. Begin dit jaar kreeg ze een Starting Grant van de European Research Council (ERC) en kon ze nieuwe medewerkers aanstellen. ‘We gaan nieuwe aanknopingspunten zoeken om S. pneumoniae te bestrijden door groei en vermenigvuldiging op moleculair niveau diepgaand te ontrafelen.’

Screeningstrategie
Haar belangstelling voor deze bacterie ontstond toen ze na haar studie bio-ingenieurswetenschappen en promotie in Leuven een postdoc deed in Lausanne bij de Nederlandse onderzoeker Jan-Willem Veening. Daar ontwikkelde ze een screeningstrategie op basis van crispr-interferentie, een methode waarmee ze het hele genoom kon afspeuren op genen (en dus eiwitten) die belangrijke rollen spelen in de levenscyclus van de bacterie. Die genen vertegenwoordigen kwetsbaarheden, en op die kwetsbaarheden probeert ze hem te treffen.

Onontbeerlijk
Het onderzoek kwam uit bij de synthese van het molecuul undecaprenylfosfaat (Und-P), dat onontbeerlijk is bij de bouw van de celwand. Bacteriën hebben om de celmembraan een celwand die stevigheid geeft en die bestaat uit een netwerk van lange ketens van aminosuikers, overdwars aan elkaar verbonden met peptide-bruggen. ‘De bouwstenen van die wand worden in de cel aangemaakt en moeten door de celmembraan heen naar buiten getransporteerd worden. Dat doet Und-P’, legt Dewachter uit. ‘Dat was al bekend, maar wij ontdekten met onze screening hoe enorm groot de gevolgen zijn als de synthese van Und-P uitvalt. Omdat de bouwstenen van de celwand dan niet meer terechtkomen op de plaats waar ze nodig zijn, kunnen de bacteriecellen zich niet meer delen. In plaats daarvan worden ze langer, terwijl de celwand zwakker wordt. De cellen blazen zichzelf op.’

Versterking
Er is een bestaand medicijn dat de synthese van Und-P remt: clomifeen. Die stof kan S. pneumoniae inderdaad doden, zo bleek. ‘Maar dat is niet alles. In combinatie met het antibioticum amoxicilline is clomifeen extra effectief. Amoxicilline werkt anders dan clomifeen; het tast de dwarsverbindingen tussen de aminosuikerketens aan en verzwakt zo de celwand. Een combinatie van beide stoffen valt de bacterie op twee fronten aan. Verrassend is dat het gezamenlijke effect van de twee middelen groter is dan de afzonderlijke effecten bij elkaar opgeteld, zelfs bij bacteriën die ongevoelig zijn voor amoxicilline alleen. Het mechanisme achter die wederzijdse versterking kennen we nog niet. Daarnaast heeft de combinatie ook het voordeel dat het voor een bacterie moeilijk is om tegen twee stoffen tegelijk resistent te worden.’

‘Het laboratorium is als een vijfsterrenhotel, alles is optimaal afgesteld op bacteriegroei’

Op dit pad – met een genetische screening kijken waar bacteriën het meest kwetsbaar zijn om ze op die plaatsen te kunnen raken – wil ze verder. ‘Ik heb me allereerst gericht op de synthese van de celwand omdat eukaryoten geen celwand hebben, en middelen die de celwand verzwakken dus geen effect zullen hebben op menselijke cellen.’

Bijwerking
Dat geldt toevallig niet voor clomifeen, een geneesmiddel dat bij vrouwen de ovulatie kan stimuleren. Dit middel kan bijwerkingen hebben. ‘Maar het principe van onze aanpak heeft zich al wel bewezen. We moeten sowieso nog sleutelen aan clomifeen om de verbinding te verbeteren en we hopen door een aanpassing de bijwerkingen weg te nemen.’ De combinatie van amoxicilline en clomifeen is alleen nog maar getest in het lab en voorlopig niet rijp voor toepassing, benadrukt ze. Ze wil ook andere bacteriële processen onder de loep gaan nemen. ‘En dan niet alleen onder standaard-laboratoriumcondities, maar ook onder condities waarmee S. pneumoniae in het echt te maken krijgt. Want daar zijn grote verschillen in. Het laboratorium is als een vijfsterrenhotel, alles is optimaal afgesteld op bacteriegroei. Gedurende een infectie kennen de bacteriën die luxe niet. Ze kunnen zijn blootgesteld aan onder meer een verhoogde temperatuur door koorts, een tekort aan de juiste voedingsstoffen en aanvallen van het afweersysteem. Dan treden allerlei andere processen in werking dan onder optimale condities, en ook die zullen we ontrafelen om nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling te zoeken.

‘De academische wereld probeert oplossingen te vinden voor het groeiende probleem van bacteriën die resistent zijn tegen antibiotica’, besluit ze. ‘Maar nieuwe bestrijdingsstrategieën moeten wel door de farmaceutische industrie worden opgepakt en verder ontwikkeld. Het is nog wel de vraag of dat snel zal gaan gebeuren.’