Embryonaal hersencircuit ontdekt met rol bij autisme

Piramidale neuronen (roze) in laag 5 van de hersenschors bij gewone muizen (links) en muizen waarbij autismegerelateerde genen zijn uitgeschakeld (rechts) en de organisatie van de cortex in de war is geschopt.

Vroeg in de hersenontwikkeling blijkt een circuit actief dat later weer verdwijnt; als dit proces verstoord is ontstaan veranderingen zoals bij autisme.

Zwitserse en Hongaarse neurobiologen hebben bij muizen een neuronaal circuit ontdekt in de hersenschors dat zich heel vroeg in de embryonale ontwikkeling al vormt, dan actief is en later deels verdwijnt. Als de onderzoekers dit proces verstoren door bepaalde genen uit te schakelen, ontstaan veranderingen in de organisatie van de cortex die ook voorkomen bij autisme (Cell, 17 april).

De lagen waarin neurobiologen de hersenschors indelen ontstaan binnenstebuiten, waarbij de lagen die als eerste vormen uiteindelijk eindigen aan de binnenkant van het brein. Over het algemeen neemt men aan dat de meest voorkomende stimulerende neuronen, zogeheten piramidale cellen, langzamerhand actief worden als ze tijdens de ontwikkeling naar hun eindbestemming migreren en daar connecties met elkaar vormen. Nu blijkt dat sommige piramidale cellen veel eerder ook al actief zijn, in een circuit dat zich in laag 5 vormt, een van de binnenste en dus vroegst vormende lagen van de cortex.

Verdwijnen
Het embryonale circuit bestaat aanvankelijk uit een oppervlakkige en diepere laag. Dat het om een actief circuit gaat blijkt onder meer uit de aanwezigheid van synapsen bij de piramidale cellen, waar de neuronen informatie aan elkaar kunnen doorgeven. Daarnaast meten de onderzoekers elektrische activiteit bij de piramidale cellen, en zien ze dat de activiteit tussen de oppervlakkige en diepere laag met elkaar correleert; een teken dat cellen in deze lagen connecties vormen. De oppervlakkige laag van het vroege circuit verdwijnt na een tijdje, waarna zich de uiteindelijke structuur van laag 5 vormt, die uit drie lagen bestaat. Mogelijk loopt dat proces bij autisme iets anders, stellen de Zwitsers en Hongaren. Bij muizen waar de met autisme geassocieerde genen Chd8 en Grin2b zijn uitgeschakeld, blijft de oppervlakkige laag van het vroege circuit actief en vindt de switch naar de uiteindelijke organisatie dus niet plaats. Er vormen zich clusters van de neuronen uit deze laag, die de organisatie van de hersenschors in de war schoppen. Die afwijkende organisatie lijkt veel op wat onderzoekers kennen van de hersenschors bij kinderen met autisme.

Om dit alles te onderzoeken ontwikkelden de Zwitsers een methode waarbij ze een levend muizenembryo uit de verdoofde moedermuis halen – maar de bloedtoevoer wel verbonden laten –, het embryo in een 3D-geprinte houder fixeren en onder meetapparatuur zoals een speciale microscoop plaatsen. Op die manier kunnen ze het ontwikkelende brein in detail in beeld brengen en activiteit van cellen meten, in vivo. De neurobiologen hopen op deze manier in de toekomst meer onderzoek te kunnen doen naar het ontstaan van neuro-ontwikkelingsstoornissen.

‘Het is heel mooi gedaan’, oordeelt Jeroen Pasterkamp, hoogleraar translationele neurowetenschappen in Utrecht en niet betrokken bij deze studie. ‘Dit soort gedetailleerde inzichten zijn heel belangrijk om te begrijpen hoe stoornissen ontstaan. We denken vaak dat ontwikkelingsprocessen lineair zijn, maar komen er steeds meer achter dat er bijvoorbeeld fases in de identiteit van neuronen zijn, of dat structuren soms maar kort bestaan en weer verdwijnen in de ontwikkeling. We weten weinig over wat er op microscopisch niveau gebeurt bij bijvoorbeeld autisme, maar er wordt wel veel gespeculeerd dat er meer of minder van bepaalde cellen met hun verbindingen aanwezig blijven. Deze studie sluit daar goed bij aan en is wat mij betreft een voorbeeld van onderzoek dat we meer moeten doen.’